論文作者：張凌烽，指導(dǎo)教師：姜虎林
所屬學(xué)院：藥學(xué)院，二級學(xué)科：藥劑學(xué)
01 導(dǎo)師說
組織纖維化是由于器官受損引發(fā)過度自愈反應(yīng)，組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)異常增多和過度沉積的病理過程。纖維結(jié)締組織增生會導(dǎo)致實質(zhì)細(xì)胞減少，持續(xù)進(jìn)展可導(dǎo)致器官結(jié)構(gòu)壞死和功能減退，嚴(yán)重威脅人類生命健康。在全球范圍內(nèi)，組織纖維化是許多疾病致殘、致死的主要原因。據(jù)統(tǒng)計，全球目前約有10億纖維化患者，我國組織纖維化患病人數(shù)已達(dá)到近1.5億人，組織纖維化引起的死亡人數(shù)占總死亡人數(shù)比例的45%。而肝臟作為維持人體代謝的重要器官，易受到各類損傷而致病并逐漸演變?yōu)楦卫w維化，帶來巨大的經(jīng)濟(jì)與健康負(fù)擔(dān)。因此，加強(qiáng)肝纖維化研究、創(chuàng)新治療技術(shù)具有重大的社會意義與科學(xué)價值。
張凌烽在碩士階段始終聚焦抗肝纖維化智能藥物遞送系統(tǒng)的構(gòu)建，在深入研究早中晚期肝纖維化的病理機(jī)制與特殊微環(huán)境的基礎(chǔ)上，先后研發(fā)病理屏障突破型與多細(xì)胞惡性互作阻斷型藥物遞送系統(tǒng)，為肝纖維化的治療提供全新策略與手段。碩士畢業(yè)后，他選擇攻讀博士學(xué)位，以提高肝纖維化治療效果為目標(biāo)，繼續(xù)努力奮斗。
02 作者說
據(jù)統(tǒng)計，全球超過24億人面臨非酒精性脂肪性肝病的風(fēng)險，每年約有200萬人死于肝臟相關(guān)疾病，肝硬化和肝癌導(dǎo)致的死亡人數(shù)約占全球死亡人數(shù)的3.5%。肝纖維化是各類慢性肝病發(fā)展的必經(jīng)階段，并會逐漸發(fā)展為肝癌或肝硬化，其本質(zhì)是肝臟遭受持續(xù)損傷并發(fā)生炎癥壞死，細(xì)胞外基質(zhì)大量蓄積導(dǎo)致瘢痕組織逐漸取代肝實質(zhì)。大量研究表明，不同于肝硬化階段的不可逆性，肝纖維化是動態(tài)且可逆的，具有一定的治療可行性。目前很多藥物在臨床前研究或臨床試驗階段展現(xiàn)了潛在的抗纖維化作用，但是臨床應(yīng)用上仍然缺乏高效可靠的抗纖維化藥物，主要是由于肝纖維化病理微環(huán)境阻礙病灶部位藥物蓄積。因此，迫切需要開發(fā)安全高效的抗纖維化藥物遞送系統(tǒng)。
在前期研究中，我們發(fā)現(xiàn)在肝纖維化病理微環(huán)境下，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生毛細(xì)血管化，失去窗孔并形成基底膜，阻礙物質(zhì)交換進(jìn)入Disse腔，成為藥物遞送的第一道屏障；同時，活化的肝星狀細(xì)胞分泌大量病理膠原，阻礙了藥物的深層滲透，形成第二道屏障，共同阻礙藥物向肝星狀細(xì)胞的遞送，構(gòu)成了雙重遞送屏障。基于此，我們提出了病理屏障正常化的治療策略，恢復(fù)肝竇窗孔結(jié)構(gòu)并消融沉積膠原，逐級打開雙重屏障，有效提高藥物在病灶部位的濃度，提高藥物療效，治療肝纖維化。隨著研究的深入，我們發(fā)現(xiàn)除了兩大遞送屏障，在肝纖維化病理微環(huán)境中，受損細(xì)胞之間通過多種形式相互作用，不斷加劇肝纖維化嚴(yán)重程度，削弱了藥物療效。因此，本課題針對肝纖維化受損組織細(xì)胞構(gòu)成惡性循環(huán)、加劇纖維化病情這一疾病難點，構(gòu)建惡性循環(huán)逆轉(zhuǎn)型藥物遞送系統(tǒng)，調(diào)控修復(fù)多種受損細(xì)胞，阻斷細(xì)胞間惡性作用，逆轉(zhuǎn)惡性循環(huán)，恢復(fù)生理穩(wěn)態(tài)并促進(jìn)形成良性循環(huán)，為肝纖維化的治療提出新的治療策略。
在博士階段，我會堅持該研究方向，在前期基礎(chǔ)上不斷深入突破，同時積極聯(lián)系企業(yè)推進(jìn)相關(guān)專利的轉(zhuǎn)化，將基礎(chǔ)研究工作真正落在實際應(yīng)用中。
03 碩士論文簡介
肝纖維化是各種慢性肝病向肝硬化和肝癌等嚴(yán)重致死性肝病發(fā)展的必經(jīng)過程，對人類生命健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。在纖維化肝臟內(nèi)，毛細(xì)血管化的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSEC）窗孔丟失，阻礙Disse腔與血液的物質(zhì)交換，抑制肝實質(zhì)細(xì)胞脂質(zhì)代謝，加重?fù)p傷；受損肝實質(zhì)細(xì)胞凋亡、壞死，氧化應(yīng)激水平急劇提高，刺激肝星狀細(xì)胞（HSC）活化；活化的HSC分泌促纖維化因子，反向加劇LSEC毛細(xì)血管化。受損細(xì)胞之間的惡性互作不斷加劇纖維化病情，削弱藥物療效。本文設(shè)計硫酸軟骨素修飾的包載藥物維莫德吉的脂質(zhì)納米粒（CS-NPs/VDG）與甘草次酸修飾的包載藥物水飛薊賓的脂質(zhì)納米粒（GA-NPs/SIB）。CS-NPs/VDG與LSEC表面高表達(dá)的Stabilin 2受體及HSC表面高表達(dá)的CD44受體特異性結(jié)合，選擇性抑制Hedgehog信號通路，恢復(fù)LSEC窗孔，并抑制HSC的活化；GA-NPs/SIB與肝實質(zhì)細(xì)胞表面高表達(dá)的甘草次酸受體特異性結(jié)合，實現(xiàn)高效靶向，減輕損傷并促進(jìn)細(xì)胞再生。兩種脂質(zhì)納米粒聯(lián)合治療，同時調(diào)控三類受損細(xì)胞，阻斷細(xì)胞間惡性互作，有效調(diào)節(jié)病理微環(huán)境，逆轉(zhuǎn)肝纖維化，為肝纖維化的有效治療提供新思路與新方法。
學(xué)術(shù)成果
張凌烽，現(xiàn)為中國藥科大學(xué)2023級藥劑學(xué)博士研究生，主要研究方向為抗肝纖維化智能藥物遞送系統(tǒng)的構(gòu)建。共發(fā)表SCI論文7篇，累計影響因子108.62，其中以共一第一作者身份在Adv Mater、ACS Nano和Adv Sci發(fā)表論文3篇，其中Adv Sci的發(fā)表論文被選為封面文章。獲授權(quán)專利1項，公開專利1項，獲得2022年碩士研究生國家獎學(xué)金與2024年博士研究生國家獎學(xué)金，獲得2024年江蘇省研究生醫(yī)藥科研創(chuàng)新實踐大賽二等獎與2024年首屆江蘇高校研究生論壇卓越報告獎項，所參與的工作在2025年第85屆美國糖尿病協(xié)會年會（ADA）以poster形式展出。主持2025年江蘇省研究生科研創(chuàng)新計劃項目，參與國家自然科學(xué)基金重點國際（地區(qū)）合作研究項目、面上項目、科技部高端外國專家引進(jìn)計劃等科研工作。
1. Vicious cycle-breaking lipid nanoparticles remodeling multicellular crosstalk to reverse liver fibrosis. Adv. Mater. 2024, 36: 2311474. (共一第一) IF = 27.4 權(quán)威期刊
2. Pathological microenvironment-remodeling nanoparticles to alleviate liver fibrosis: reversing hepatocytes-hepatic stellate cells malignant crosstalk. Adv. Sci. 2025, 12: 2408898. (共一第一) IF = 14.3 學(xué)科頂尖 封面文章
3. Sequential nano-penetrators of capillarized liver sinusoids and extracellular matrix barriers for liver fibrosis therapy. ACS Nano. 2022, 16: 14029-14042. (共一第一) IF = 17.1 學(xué)科頂尖
4. Spontaneous Inflammation Resolution Inspired Nanoparticles Promote Neutrophil Apoptosis and Macrophage Efferocytosis for Acute Respiratory Distress Syndrome Treatment. Adv. Healthc. Mater. 2024. (共一第二) IF = 10.0 學(xué)科一流
5. Progress on the pathological tissue microenvironment barrier-modulated nanomedicine. Adv. Drug. Deliver. Rev. 2023, 200: 115051. (共同作者) IF = 15.2 權(quán)威期刊
6. An autologous macrophage-based phenotypic transformation-collagen degradation system treating advanced liver fibrosis. Adv. Sci. 2023, 11: 2306899. (共同作者) IF = 14.3 學(xué)科頂尖
7. Dual inhibition of glucose uptake and energy supply synergistically restrains the growth and metastasis of breast cancer. Chin. Chem. Lett. 2022, 34: 107719. (共同作者) IF = 9.4 學(xué)科一流
8. 專利授權(quán)，第三發(fā)明人，一種調(diào)控肝竇內(nèi)皮細(xì)胞的納米載體及其制備方法和應(yīng)用，China，申請?zhí)枺?02110171569.4
9. 專利公開，第二發(fā)明人，一種組合制劑及其應(yīng)用，China，申請?zhí)枺?02311791791.X