論文作者：李浩，指導教師：顏天華
所屬學院：基礎(chǔ)醫(yī)學與臨床藥學學院，二級學科：生物與醫(yī)藥
01 導師說
該生政治立場堅定，作為中共黨員積極參加學校組織黨日活動，不斷加強自己理論知識的學習，時刻以黨員的標準嚴格要求自己，認真負責，具有良好的素質(zhì)修養(yǎng)和道德水平。該生在攻讀碩士研究生期間，分別以第一作者身份在Frontiers in microbiology （2021）期刊發(fā)表一篇綜述，在 Journal of Infection （2021）期刊發(fā)表一篇 Letter，兩篇共一第二身份的研究性文章發(fā)表在microbiology spectrum（2023）和 Frontiers in Microbiology（2023）期刊。參加并獲得2022 第十一屆上海藥理青年論文報告會二等優(yōu)秀論文獎；獲得中國藥科大學 2022-2023年度學業(yè)獎學金特等獎。在科研學習中，該同學已熟練掌握基因敲除、瓊脂糖凝膠電泳、PCR 等分子生物學方法；熟練運用紙片法、微量液基稀釋法、棋盤法、點板法等真菌藥敏實驗技術(shù)。該生已通過大學英語六級，能熟練運用并自如閱讀相關(guān)領(lǐng)域的英文文獻，具有獨立分析問題和解決問題的能力，并熟練掌握相關(guān)領(lǐng)域的基礎(chǔ)理論知識和專業(yè)知識。
02 作者說
感謝顏天華老師和曹永兵老師帶我走近科研的大門，在我文獻匯報和課題匯報時，老師的肯定和支持讓我獲得科研的動力與信念。每次組會時的悉心指導指導，是指引我前進路上的明燈，激勵著我在科研道路上不斷前行。導師扎實淵博的學識，縝密的邏輯思維，嚴謹?shù)纳顟B(tài)度和認真的辦事風格教會我腳踏實地的做好學習生活中的每一件小事。在此，謹對導師顏天華和曹永兵教授表示衷心的感謝。
感謝姜遠英老師對我課題和生活的諄諄教導。感謝楊豐老師對我科研生活的指導，手把手給我教學實驗中的細節(jié)問題，讓開始熟練掌握實驗技能；感謝楊老師在科研學習中對我的信任，支持和包容，在我多次實驗與預(yù)期結(jié)果不相符時，選擇相信我的結(jié)果調(diào)整實驗設(shè)計；在我實驗失敗時，鼓勵我不要氣餒再度前行；感謝楊老師通過豐富的科研知識與悉心指導，教會我實驗設(shè)計的基本思路，鍛煉我發(fā)現(xiàn)問題，解決問題的能力；楊老師樂觀的科研態(tài)度，勤奮的科研作風，踏實的處事風格潛移默化的改變遇事手忙腳亂的自己，讓我在科研和生活中日漸成熟。
感謝鹿輝老師對我真菌實驗的指導和科研思維的訓練。感謝賀平老師，李玲老師，陳健老師，賈成林老師、戴潔老師以及繆明星老師在我科研工作上給予的關(guān)心和幫助。感謝師兄師姐對我畢業(yè)的指導。
感謝我的父母和家人對我學業(yè)的支持，他們的陪伴和關(guān)心始終是我在科研和生活道路上前行的最大動力。
03 碩士論文簡介
白念珠菌（Candida albicans）是常見的人類條件性真菌致病原，以卡泊芬凈為代表的棘白菌素類藥物為一線抗真菌藥，但白念珠菌在高濃度卡泊芬凈下卻不能被有效殺死，存在矛盾生長（paradoxical growth）現(xiàn)象，但是矛盾生長的機制及調(diào)控因素尚且未知。本文發(fā)現(xiàn)，溫度，PKC和Calcineurin通路調(diào)控白念珠菌在卡泊芬凈中矛盾生長現(xiàn)象。野生菌主要通過SegChrR×1增強對卡泊芬凈耐受性，而PKC和Calcineurin通路敲除菌則主要通過形成Chr5×1增加對卡泊芬凈的耐受性。SegChrR×1通過調(diào)控非整倍體區(qū)域ALO1基因表達，增加卡泊芬凈和米卡芬凈的交叉耐受性。
學術(shù)成果
碩士期間，圍繞念珠菌通過非整倍體介導的抗真菌藥物耐受機制開展系統(tǒng)性研究，取得多項創(chuàng)新性成果。
在發(fā)表于Journal of Infection 的工作中，我們首次發(fā)現(xiàn)新型棘白菌素類藥物雷扎芬凈（rezafungin） 可誘導白念珠菌產(chǎn)生染色體R三體（ChrR×3），消除“矛盾生長”現(xiàn)象，并導致其對多種棘白菌素產(chǎn)生交叉耐受（Li et al., 2022），為臨床新藥使用劑量策略提供了理論依據(jù)。
進一步的研究中，我們揭示非整倍體的快速獲得可促使白念珠菌在氟康唑等唑類藥物亞抑制濃度下快速適應(yīng)（Sun & Li et al., 2023, Microbiol Spectr），并在Candida parapsilosis中觀察到類似的非整倍性依賴性交叉耐受機制（Sun & Li et al., 2023, Front Microbiol）。提示非整倍性具有跨物種、跨藥物類別的普遍適應(yīng)意義
在合作發(fā)表的mBio 研究中，系統(tǒng)闡明了抗真菌“耐受性”與“耐藥性”在藥物濃度響應(yīng)、染色體特征與表型適應(yīng)性等方面存在顯著差異（Yang et al., 2023），深化了念珠菌藥物應(yīng)答機制的理論認知。
除實驗研究外，還在Frontiers in Microbiology 發(fā)表綜述文章，系統(tǒng)梳理 Candida albicans 與宿主腸道菌群的互作機制，強調(diào)微生態(tài)在調(diào)控念珠菌致病性及藥物反應(yīng)中的關(guān)鍵作用（Li et al., 2022）。
綜上，本人系統(tǒng)揭示了非整倍性作為念珠菌面對環(huán)境藥物壓力時的重要適應(yīng)策略，為抗真菌耐藥機制研究提供了新視角。截至目前，以第一或共同第一作者在Microbiol Spectr、Front Microbiol、J Infect 等期刊發(fā)表論文4篇，參與合作研究并以第三作者在 mBio 發(fā)表研究論文1篇。
[1] Li H, Cao Y B, Yan T H, et al. Aneuploidy underlies paradoxical growth of rezafungin and enables cross-tolerance to echinocandins in Candida albicans [J]. J Infect, 2022, 85（6）: 702-69.（第一作者）
[2] Li H, Miao M X, Jia C L, et al. Interactions between Candida albicans and the resident microbiota [J]. Front Microbiol, 2022, 13: 930495.（第一作者）
[3] Sun L L*, Li H*, Yan T H, et al. Aneuploidy Mediates Rapid Adaptation to a Subinhibitory Amount of Fluconazole in Candida albicans [J]. Microbiol Spectr, 2023: e0301622.（共一第二）
[4] Sun L-L*, Li H*, Yan T H，et al. Aneuploidy enables cross-tolerance to unrelated antifungal drugs in Candida parapsilosis [J]. Frontiers in Microbiology, 2023, 14.（共一第二）
[5] Yang F, Scopel E F C, Li H, et al. Antifungal Tolerance and Resistance Emerge at Distinct Drug Concentrations and Rely upon Different Aneuploid Chromosomes [J]. mBio, 2023: e0022723. （第三作者）