論文作者：董豪杰，指導(dǎo)教師：楊鵬
所屬學(xué)院：藥學(xué)院，二級學(xué)科：藥物化學(xué)
01 導(dǎo)師說
自全球首例激酶抑制劑上市至今已有20多年的歷史，其在臨床靶向治療中發(fā)揮了重要作用。同時耐藥也是激酶抑制劑臨床使用中的一大問題。而設(shè)計研發(fā)新一代激酶抑制劑便成了解決臨床耐藥問題的方法。第三代EGFR抑制劑奧希替尼便是克服了前兩代藥物的耐藥性，成為了臨床一線用藥。隨著臨床出現(xiàn)部分奧希替尼耐藥，設(shè)計研發(fā)更新一代的抑制劑便成了亟待解決的問題。
該課題從解決臨床耐藥的角度出發(fā)，以奧希替尼為先導(dǎo)，基于奧希替尼與EGFR的共晶結(jié)構(gòu)，提出通過環(huán)化策略增加化合物與突變蛋白之間的相互作用，成功設(shè)計并合成一系列化合物。并在后續(xù)活性測試中展現(xiàn)了顯著的體內(nèi)與體外的抑制活性。同時，最優(yōu)化合物在藥物代謝動力學(xué)研究中展現(xiàn)了很好的成藥性與安全性。該項研究提供了強效的第四代EGFR抑制劑，并為治療奧希替尼耐藥的非小細胞肺癌治療提供了潛在的候選化合物。
02 作者說
作為非小細胞肺癌的主要治療靶點，EGFR一直備受研究者的關(guān)注，目前已有多達三代共12種EGFR抑制劑被批準(zhǔn)上市。這其中，第一代抑制劑主要針對EGFRL858R的常見致病性突變，第二代為共價抑制劑與第一代靶點相同。以奧希替尼為代表的第三代抑制劑主要針對前兩代抑制劑的耐藥性突變EGFRL858R/T790M，同時奧希替尼還可以抑制EGFR單突變。隨著臨床研究的進展，有一部分患者出現(xiàn)了奧希替尼耐藥。奧希替尼耐藥機制可以分為兩種：EGFR依賴性耐藥，即突變EGFR在接受治療后產(chǎn)生了新的突變；非EGFR依賴性耐藥，即體內(nèi)其他信號通路或EGFR下游通路的激活。
EGFR依賴性耐藥的主要突變?yōu)镃797S，導(dǎo)致三突變蛋白EGFRL858R/T790M/C797S的產(chǎn)生。該課題便是以三突變蛋白為靶點，通過傳統(tǒng)藥物化學(xué)的方法設(shè)計出新的三突變EGFR抑制劑，從而達到解決臨床耐藥的問題。在課題初步階段，我們確定上市藥物奧希替尼為先導(dǎo)化合物，通過研究三突變蛋白與奧希替尼的共晶結(jié)構(gòu)，設(shè)計了環(huán)化策略。后續(xù)在激酶活性的指導(dǎo)下，我們設(shè)計合成了幾個系列化合物并探討了其構(gòu)效關(guān)系。在通過激酶活性與體外細胞活性篩選后，我們對最優(yōu)化合物進行了體內(nèi)抗腫瘤與成藥性評價。
非EGFR依賴性耐藥是與EGFR相關(guān)的信號通路的其他蛋白發(fā)生突變，包括MET突變，HER2突變和ALK融合重排等。而針對該耐藥機制，主要策略是研發(fā)雙靶或多靶抑制劑從而達到抑制相鄰?fù)范鄠€靶點的目的。
該項研究不僅提供了強效的第四代EGFR抑制劑候選化合物，同時也為臨床耐藥研究提供了新的選擇。
03 碩士論文簡介
EGFR是非小細胞肺癌靶向治療的主要研究靶點，目前已有三代共12個EGFR抑制劑批準(zhǔn)上市，其中，第三代抑制劑奧希替尼，已經(jīng)成為EGFR突變陽性NSCLC的一線用藥。但是臨床治療中，已經(jīng)有部分病人對奧希替尼產(chǎn)生了獲得性耐藥，因此研發(fā)新一代的抑制劑解決奧希替尼耐藥具有重大的臨床意義。
在該論文中，作者以奧希替尼為先導(dǎo)化合物，利用合理藥物設(shè)計，設(shè)計并合成了數(shù)十個衍生化合物。在后續(xù)生物活性測試中，利用激酶活性測試，體外抗腫瘤細胞篩選，化合物選擇性測試等方法篩選出最優(yōu)化合物。最優(yōu)化合物在體內(nèi)安全性測試，藥代動力學(xué)測試及體內(nèi)抗腫瘤測試中均有很好結(jié)果。該論文為解決奧希替尼耐藥治療提供了新的具有良好成藥性及安全性的臨床候選化合物，為解決臨床問題提供了新的方法。
學(xué)術(shù)成果
董豪杰同學(xué)在攻讀碩士研究生期間主要負(fù)責(zé)選擇性EGFR抑制劑的設(shè)計，合成和抗癌活性研究，董豪杰以第一作者身份將該成果發(fā)表于藥物化學(xué)TOP期刊 Journal of Medicinal Chemistry，并且該化合物的專利已申請國家專利（CN114380806B）和世界專利（WO2023178928A1）。董豪杰同學(xué)同時還參與了其他課題，包括HSP90抑制劑的設(shè)計合成，CDK抑制劑的合成與綜述撰寫，SET7抑制劑的合成，PD-1/PD-L1抑制劑的合成，并以共同作者身份在Acta Pharmaceutica Sinica B, Journal of Medicinal Chemistry和Bioorganic & Medicinal Chemistry上發(fā)表多篇論文。