論文作者：莊玉，指導(dǎo)教師：邱志霞
所屬學(xué)院：中藥學(xué)院，二級(jí)學(xué)科：中藥藥理學(xué)
01 導(dǎo)師說(shuō)
莊玉同學(xué)是我在藥大帶的第2名碩士生。
于她而言，她拿著門(mén)門(mén)高分、榮譽(yù)滿(mǎn)滿(mǎn)的本科成績(jī)推免進(jìn)碩士研究生的大門(mén)（我的優(yōu)秀有目共睹），卻也不可避免地經(jīng)歷了時(shí)間安排緊湊（生活沒(méi)有詩(shī)情畫(huà)意）、實(shí)驗(yàn)結(jié)果屢敗（一看就會(huì)一做就廢）、導(dǎo)師指責(zé)懷疑（我為啥選你做導(dǎo)師）的研究生初期心路歷程。但不一樣的是，她長(zhǎng)相甜美但內(nèi)心堅(jiān)韌有力。實(shí)驗(yàn)技術(shù)不熟練時(shí)她會(huì)一個(gè)人死磕到輕松掌握；遇到困難時(shí)她會(huì)積極尋求老師和同學(xué)的幫助；經(jīng)人指點(diǎn)后她會(huì)帶著批判性思維理解和消化；她愿意挑戰(zhàn)未知的領(lǐng)域和追尋知識(shí)的邊界，更注重團(tuán)隊(duì)協(xié)作和高效工作；帶教師弟師妹時(shí)她耐心且有責(zé)任感；課題匯報(bào)時(shí)她準(zhǔn)備充分、邏輯清醒、聲音洪亮、自信滿(mǎn)滿(mǎn)；找工作時(shí)也不會(huì)耽誤科研工作，進(jìn)入工作崗位后還在完成對(duì)自己和對(duì)老師的承諾。我想這應(yīng)該就是我心目中研究生該有的樣子，盡管可遇不可求。
于我而言，初為人師的激動(dòng)和無(wú)畏、惶恐與重建，相處下來(lái)的驚喜與欣慰、自信與成長(zhǎng)、分開(kāi)之后的不舍與期待將會(huì)貫穿于我和她曾經(jīng)作為師生相處的三年以及今后作為朋友相待的日日月月。
02 作者說(shuō)
藥大七載求學(xué)路，良師益友相伴，豐富多彩。我研究生就讀于中藥學(xué)院中藥藥理學(xué)專(zhuān)業(yè)，師從邱志霞副教授，主修藥代動(dòng)力學(xué)方向。很幸運(yùn)選擇了自己喜歡的專(zhuān)業(yè)，期間精練動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技能，死磕LC-MS/MS分析方法開(kāi)發(fā)，摸索試驗(yàn)方案，匯報(bào)試驗(yàn)數(shù)據(jù)，探討課題設(shè)計(jì)，是一個(gè)個(gè)純粹的動(dòng)作串成我厚重的研究生生活。最終具象化表現(xiàn)在：畢業(yè)求職時(shí)，不怯面試官，自信表達(dá)三年積攢的理論知識(shí)、實(shí)驗(yàn)技能與課題經(jīng)歷。
面對(duì)科研，想對(duì)師弟師妹們說(shuō)，課題方向的確定只是一小步，通過(guò)學(xué)習(xí)基本功、探索未知性而發(fā)掘的一盞隱約閃爍的燈，引領(lǐng)著充滿(mǎn)希望的我們前行。前行道路一定意味著無(wú)數(shù)次嘗試與摸索的艱辛，無(wú)數(shù)個(gè)日夜的失敗與重建。可能需要我們不斷地查閱文獻(xiàn)、“厚臉皮”地求教各位師長(zhǎng)、積極主動(dòng)向?qū)焻R報(bào)求解。同時(shí)要敢于不斷優(yōu)化屢屢失敗的試驗(yàn)，結(jié)果不好就優(yōu)化復(fù)盤(pán)，結(jié)果好就乘勝追擊，不斷深耕。科研不僅僅是知識(shí)的積累，更是意志的磨礪，過(guò)程中希望你們永遠(yuǎn)相信自己，保持釋放壓力的能力，做自己情緒的主人！學(xué)會(huì)享受當(dāng)下，延遲滿(mǎn)足，擁有鍥而不舍的決心和直面困難的勇氣，才能收獲一個(gè)良好的正反饋循環(huán)。
心存我良師,宛如崇山松。面對(duì)導(dǎo)師，面對(duì)課題組，我始終存有一份深深的敬意與感激。感謝邱志霞老師對(duì)我的答疑解惑、包容與鼓勵(lì)，您用您的智慧和經(jīng)驗(yàn)為我指引方向，樹(shù)立信心，使我在科研道路上變得冷靜勇敢。感謝團(tuán)隊(duì)中諸多教授和老師們提供的科研平臺(tái)，在這樣的課題組，我感受到團(tuán)結(jié)、溫馨和濃厚的學(xué)習(xí)氛圍。
長(zhǎng)路漫漫亦燦燦，愿每一位正在求學(xué)、科研道路上砥礪前行的藥大學(xué)子，享受當(dāng)下，學(xué)有所成！愿母校越來(lái)越好，更加輝煌！
03 碩士論文簡(jiǎn)介
本文考察了新型候選抗癌天然產(chǎn)物Withangulatin A(WA，C30H38O8)的藥動(dòng)學(xué)行為及機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，WA在大鼠體內(nèi)的口服絕對(duì)生物利用度較低(F=2.83%)，主要原因是腸肝臟首過(guò)效應(yīng)顯著(Fa?Fg=11.91%，F(xiàn)h=14.80%)；機(jī)制探究發(fā)現(xiàn)，WA主要通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入腸上皮細(xì)胞，再經(jīng)腸肝部位的CYP3A4代謝。此外，血漿白蛋白而非常規(guī)酯酶介導(dǎo)了其在血漿中的水解代謝。
探究過(guò)程：首先探究了WA 在大鼠體內(nèi)的ADME特征及口服生物利用度；通過(guò)系列插管手術(shù)實(shí)現(xiàn)不同部位的給藥和采樣，考察腸道和肝臟對(duì)WA 首過(guò)效應(yīng)的貢獻(xiàn)程度；建立Caco-2細(xì)胞模型，評(píng)價(jià)WA滲透能力與跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制；采用不同體外代謝體系，探究WA的主要代謝部位、代謝反應(yīng)類(lèi)型，以及鑒定介導(dǎo)WA代謝的CYP450s /水解酶亞型；通過(guò)酶動(dòng)力學(xué)分析、分子對(duì)接、蛋白結(jié)合率等試驗(yàn)探究WA與白蛋白的相互作用，完善WA的水解代謝行為和機(jī)制。
研究意義：1）盡管WA的C15位側(cè)鏈羧酸酯鍵是CES2的傾向底物，但其在血漿中的水解代謝并不由該酶介導(dǎo)，而是通過(guò)白蛋白實(shí)現(xiàn)。這使得更多研究關(guān)注到藥物血漿結(jié)合蛋白在水解代謝中的作用。2）WA在血漿中發(fā)生內(nèi)酯環(huán)開(kāi)環(huán)，破壞了A型withanolides類(lèi)成分C22-C26位δ內(nèi)酯的關(guān)鍵基團(tuán)，為后續(xù)A型withanolides成分的構(gòu)動(dòng)-構(gòu)效關(guān)系提供參考，更為類(lèi) WA 結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物的藥動(dòng)學(xué)規(guī)律探究提供了新的思路和角度。
學(xué)術(shù)成果
本人的研究方向主要聚焦于藥物代謝尤其是水解代謝行為及機(jī)制探究，為藥物的構(gòu)動(dòng)、構(gòu)效關(guān)系研究提供參考，助力藥物研發(fā)及成果轉(zhuǎn)化。在藥大攻讀碩士學(xué)位（學(xué)術(shù)）期間，以第一作者（含共同）發(fā)表SCI論文3篇：
論文課題“Withangulatin A(WA)在大鼠體內(nèi)的吸收和代謝機(jī)制研究”，通過(guò)整體動(dòng)物藥動(dòng)學(xué)研究、肝腸首過(guò)效應(yīng)研究、細(xì)胞攝取轉(zhuǎn)運(yùn)研究、體外代謝研究等，闡明天然產(chǎn)物Withangulatin A (WA) 在大鼠體內(nèi)吸收與代謝機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)血清白蛋白HSA作為負(fù)責(zé)WA血漿代謝的主要水解酶的證據(jù)。部分研究?jī)?nèi)容已發(fā)表：Hydrolytic Metabolism of Withangulatin A Mediated by Serum Albumin Instead of Common Esterases in Plasma. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2023 Jul;48(4):363-376（共一排一）。
課題“肝腸首過(guò)效應(yīng)對(duì)JAK1抑制劑FZJ-003吸收和代謝的貢獻(xiàn)”，通過(guò)一系列體外實(shí)驗(yàn)探究治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）藥物FZJ-003的藥動(dòng)學(xué)特征，從藥動(dòng)學(xué)角度闡釋化合物的改構(gòu)設(shè)計(jì)理念，完善其構(gòu)動(dòng)構(gòu)效關(guān)系。部分內(nèi)容已發(fā)表： Contributions of intestine and liver to the absorption and disposition of FZJ-003, a selective JAK1 inhibitor with structure modification of filgotinib. Eur J Pharm Sci. 2022 Aug 1:175:106211（第一作者）。
課題“丹參酮 ⅡA抑制SDH阻斷NLRP3炎性體活化的研究”，通過(guò)建立體內(nèi)外炎癥模型，從細(xì)胞、分子及動(dòng)物水平考察丹參酮ⅡA的抗炎作用和相關(guān)機(jī)制。研究?jī)?nèi)容已發(fā)表：Tanshinone IIA prevents LPS-induced inflammatory responses in mice via inactivation of succinate dehydrogenase in macrophages. Acta Pharmacol Sin. 2021 Jun;42(6):987-997（共一排二）。