論文作者：劉星辰，指導教師：王小兵
所屬學院：中藥學院，二級學科：中藥化學
01 導師說
劉星辰同學已經(jīng)畢業(yè)兩年多了，他在藥大的三年碩士生涯仍然歷歷在目。他喜歡與實驗室的兄弟姐妹們“擺龍門陣”，大家經(jīng)常調(diào)侃他要游泳橫渡長江，他總是一笑而過，給我和實驗室其他人員留下了深刻的印象。劉星辰同學非常細心，日常打交道讓人覺得非常貼心，做科研認真仔細，也很努力；符合我平時所講的認認真真做科研，開開心心玩，健健康康每一天的研究生培養(yǎng)理念。在實驗中，劉星辰同學具有極高的熱情和堅持，他勤奮刻苦，敢于鉆研，思維敏捷。靠著自己不懈的奮斗，他從初來乍到的青澀少年轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂休^高學術水平和良好學術作風的翩翩少年，相信在未來的深造和生活中劉星辰同學一定能夠書寫出一片美好的天空。
02 作者說
轉(zhuǎn)眼間離開藥大已經(jīng)兩年有余。如今身處于川大，再次回憶南京這座城里留下的時光，有初來的青澀、實驗不順的忐忑，但是印象最深刻的還是實驗室友善愉悅的氛圍。過往的三年彈指一揮，而今卻也依依不舍。非常幸運能在藥大遇到我的導師王小兵教授。王老師教學認真嚴謹，談吐幽默風趣，做事言傳身教，待人熱情真誠，感謝王老師一直以來對我的肯定、鼓勵和毫無保留的支持。自來川大直到現(xiàn)在，我也非常懷念讀研時遇到的良師，感謝王老師對我選題、開題、中期、結題和撰寫成稿的熱情付出。
我的碩士論文能夠得到各位專家和評委的肯定，固然有我個人的努力與支持，但更重要的是感謝孔令義教授給我們提供的優(yōu)質(zhì)實驗平臺，王小兵教授細致耐心的教導，實驗室各位師兄師姐和師弟師妹的熱情幫助。一篇論文夾雜的永遠不會只是表面上幾萬個文字，它包含著在諸多不確定性之下的堅持和許多人默默地在我身后“推”著我走的關愛，因此它是另一種眾人的“期待”。這也保證，無論我今后走到哪里、去往何處，我也不會忘了這份論文中承載的精神，我會努力將熱情、堅持、細致和嚴謹踐行到底！
03 碩士論文簡介
結直腸癌是危害人類生命和健康的第二大癌癥，具有高轉(zhuǎn)移和易復發(fā)的特征，且死亡率高居所有癌癥的第三位。M2型丙酮酸激酶(Pyruvate kinase M2 isozyme, PKM2)是控制糖酵解的關鍵酶，其有單體、二聚體和四聚體共三種表達形式。PKM2二聚體可以進入細胞核充當?shù)鞍准っ福ㄟ^抑制細胞氧化磷酸化，激活磷酸戊糖代謝途徑積累糖酵解中間體以滿足癌細胞無限增殖、分裂和分化的需要。PKM2與結直腸癌的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和預后密切相關，以PKM2為靶點設計和開發(fā)新型的PKM2激活劑是一種治療結直腸癌的可行和有效策略。
本論文以來源于藥用植物艾菊的天然產(chǎn)物小白菊內(nèi)酯為先導化合物，通過構效關系研究修飾得到衍生物29e。29e對PKM2表現(xiàn)出良好的激活作用，在結直腸癌細胞中展示出優(yōu)異的細胞毒性，且具有較高選擇指數(shù)。機制研究表明，29e能夠促進PKM2四聚體的形成，減少PKM2二聚體的表達水平，阻止PKM2二聚體的核轉(zhuǎn)位，并通過抑制PKM2-STAT3信號通路發(fā)揮抗增殖活性。29e顯著抑制HT29異種移植瘤的生長，治療效果優(yōu)于臨床Ⅰ期藥物DMAPT，治療劑量下未有明顯毒性。綜上所述，本文報道了一種小白菊內(nèi)酯衍生物29e，其作為靶向能量代謝的PKM2激活劑，有望成為治療結直腸癌的候選藥物，值得進一步開發(fā)和研究。
學術成果
從天然產(chǎn)物庫中篩選豐富多樣的化學骨架是新藥發(fā)現(xiàn)的來源，以活性為導向發(fā)現(xiàn)新型有效的候選藥物是中藥化學中的一種常見手段。天然產(chǎn)物在藥物發(fā)現(xiàn)中的作用重要且持久，這些分子可能具有與合成分子不同的理化特性，可能提供多樣性的支架、復雜的結構和更優(yōu)的藥代動力學性質(zhì)，或者克服癌細胞的耐藥性問題。
論文作者圍繞天然產(chǎn)物小白菊內(nèi)酯進行結構修飾，以第一作者在藥化學科頂尖期刊Journal of Medicinal Chemistry發(fā)表研究型論文一篇；通過總結梳理目前報道的具有良好抗癌活性的代表性小白菊內(nèi)酯衍生物，以第一作者在醫(yī)學學科重要期刊Chinese Journal of Natural Medicines發(fā)表綜述型論文一篇，并被選為封面文章；以第三作者在學科一流期刊European Journal of Medicinal Chemistry發(fā)表研究型論文一篇。