論文作者：張尤穎，指導(dǎo)教師：郝海平教授，鄭嘯教授
所屬學(xué)院：藥學(xué)院，二級學(xué)科：藥物代謝動力學(xué)
01 導(dǎo)師說
流行病學(xué)研究表明，作為最為常見的調(diào)控因素，飲食因素不僅影響我們的代謝健康，還深刻影響著身心健康。深入揭示飲食背后的代謝與心理交互調(diào)控機(jī)制對于預(yù)防肥胖、抑郁癥等慢病以及發(fā)展精準(zhǔn)飲食療法具有重要價值。張尤穎同學(xué)的研究論文以短期和長期高脂飲食雙向調(diào)控抑郁、焦慮和社交行為作為突破口，綜合運用比較代謝組學(xué)、微生物組學(xué)、神經(jīng)行為學(xué)等技術(shù)手段，揭示了擬普雷沃氏菌屬及膽汁酸代謝通路通過腸腦軸機(jī)制對小鼠社交應(yīng)激敏感性產(chǎn)生雙向調(diào)控的作用，為深入認(rèn)知飲食因素影響抑郁癥風(fēng)險的菌群代謝調(diào)節(jié)機(jī)制和干預(yù)策略提供了新發(fā)現(xiàn)。以上研究進(jìn)展的取得，體現(xiàn)了聚焦共性科學(xué)問題開展基礎(chǔ)性研究的重要性，對于提升研究生的學(xué)術(shù)視野、培養(yǎng)交叉學(xué)科思維起到積極作用。
02 作者說
最初選擇課題方向時，腸道菌群與抑郁癥的關(guān)系已受到關(guān)注，然而其復(fù)雜調(diào)控因素及背后的機(jī)制仍所知甚少，因此我們決定深入探索腸道菌群代謝對抑郁敏感性的影響。近年來，流行病學(xué)研究表明，飲食與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間存在著密切關(guān)聯(lián)。飲食不僅對腸道生理生態(tài)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，還能夠通過與腸道菌群的相互作用，共同調(diào)節(jié)機(jī)體代謝。因此，后續(xù)我的研究進(jìn)一步聚焦到飲食因素調(diào)控菌群代謝進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制研究，期望為開發(fā)抑郁癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療新靶標(biāo)提供新發(fā)現(xiàn)。
在研究過程中，尋找引起短期和長期高脂飲食導(dǎo)致抑郁敏感性差異的具體機(jī)制是我遇到的一個主要難題。飲食成分復(fù)雜，且短期和長期飲食對機(jī)體生理指標(biāo)的影響千差萬別。為了提高研究效率，我們首先進(jìn)行了廣泛的文獻(xiàn)調(diào)研，從飲食和行為兩個角度篩選了潛在的關(guān)鍵腦區(qū)。下丘腦在攝食和行為調(diào)控中發(fā)揮著重要作用，已有多篇文獻(xiàn)指出下丘腦室旁核分泌的催產(chǎn)素在社交行為和壓力調(diào)節(jié)中起著核心作用。因此，我們對短期和長期高脂飲食后的小鼠下丘腦進(jìn)行了免疫熒光染色和轉(zhuǎn)錄組測序。通過進(jìn)一步的實驗分析，我們發(fā)現(xiàn)并驗證了催產(chǎn)素是引起高脂飲食下抑郁敏感性變化的關(guān)鍵因素。
“路漫漫其修遠(yuǎn)兮，吾將上下而求索。”科研的每一步都充滿了新奇和挑戰(zhàn)，但正是這些探索與發(fā)現(xiàn)成就了研究的意義。最終，能夠克服這些挑戰(zhàn)，我要特別感謝我的導(dǎo)師郝海平教授和鄭嘯教授。在選題迷茫和研究進(jìn)展緩慢之時，郝教授始終以高瞻遠(yuǎn)矚的眼光給予我指導(dǎo)和鼓勵：“不用擔(dān)心，不用害怕”。鄭教授則在每個實驗進(jìn)展和關(guān)鍵節(jié)點上，與我耐心討論，細(xì)致分析數(shù)據(jù)并推動研究計劃的實施。此外，我要感謝我的同門、師兄師姐以及師弟師妹們。感謝你們在實驗中的幫助與支持，也感謝你們在生活中的陪伴和關(guān)心！
03 碩士論文簡介
飲食模式在基礎(chǔ)研究和臨床試驗中均被證明與個體身心健康緊密聯(lián)系。長期暴露在高脂飲等西方飲食模式下的小鼠易于產(chǎn)生抑郁、焦慮等行為異常，但其具體機(jī)制仍然未知。本論文研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食在短期和長期存在雙向調(diào)控抑郁、焦慮和社交行為的現(xiàn)象。在短期內(nèi)(3周)，高脂飲食對反復(fù)社交失敗(Repeated social defeat, RSD)應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣行為有保護(hù)作用，而在長期(15周)高脂飲食后則出現(xiàn)加重作用。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群被高脂飲食改變，與RSD應(yīng)激下小鼠的焦慮、抑郁和社交躲避行為存在因果關(guān)聯(lián)。擬普雷沃氏菌屬(Alloprevotella)豐度在短期高脂飲食后減少，而在長期高脂飲食下富集。代謝組學(xué)動態(tài)分析表明結(jié)腸、回腸、盲腸、血清、海馬、前額葉皮層和下丘腦中膽汁酸譜的改變可能與小鼠社交行為及Alloprevotella菌豐度有關(guān)。以上結(jié)果表明短期和長期高脂飲食可能通過影響腸道Alloprevotella菌及腸腦軸膽汁酸代謝而對小鼠社交應(yīng)激敏感性產(chǎn)生雙向調(diào)控，為深入認(rèn)知飲食因素影響抑郁癥風(fēng)險的機(jī)制和干預(yù)策略提供了新發(fā)現(xiàn)。
學(xué)術(shù)成果
1.Bacteroides species differentially modulate depression-like behavior via gut-brain metabolic signaling. Brain Behavior and Immunity. 2022 May;102:11-22. doi: 10.1016/j.bbi.2022.02.007. PMID: 35143877. （JCR分區(qū)：Q1，共一第一，封面文章， ESI高被引）
2.Drug Discovery Inspired from Nuclear Receptor Sensing of Microbial Signals. Trends in Molecular Medicine. 2021 Jul;27(7):624-626. doi: 10.1016/j.molmed.2021.03.007. PMID: 33865719. （JCR分區(qū):Q1，共一第二）
3. A diet-microbial metabolism feedforward loop modulates intestinal stem cell renewal in the stressed gut. Nature Communications. 2021 Jan 11;12(1):271. doi: 10.1038/s41467-020-20673-4. PMID: 33431867.
4. Paeoniflorin modulates gut microbial production of indole-3-lactate and epithelial autophagy to alleviate colitis in mice. Phytomedicine. 2020 Dec;79:153345. doi: 10.1016/j.phymed.2020.153345. PMID: 33002829.