論文作者：秦真，指導(dǎo)教師：李志裕
所屬學(xué)院：藥學(xué)院，二級(jí)學(xué)科：藥物化學(xué)
01 導(dǎo)師說
作為秦真同學(xué)的導(dǎo)師，我非常高興能夠見證她在藥物化學(xué)領(lǐng)域的成長(zhǎng)與突破。她的碩士學(xué)位論文不僅展現(xiàn)了她在藥物設(shè)計(jì)與合成方面的扎實(shí)功底，更體現(xiàn)了她在科學(xué)研究中的創(chuàng)新思維與嚴(yán)謹(jǐn)態(tài)度。這篇論文榮獲優(yōu)秀碩士學(xué)位論文獎(jiǎng)，實(shí)至名歸。
秦真同學(xué)以3期臨床藥物L(fēng)orecivivint為先導(dǎo)化合物，成功設(shè)計(jì)合成了具有顯著優(yōu)越性的代表化合物L(fēng)Q23。LQ23在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出優(yōu)異的軟骨靶向性和治療效果，為骨關(guān)節(jié)炎的治療提供了全新的思路。
秦真同學(xué)在研究過程中展現(xiàn)出的獨(dú)立思考能力、實(shí)驗(yàn)操作技能以及對(duì)科學(xué)問題的深刻洞察力令人印象深刻。作為導(dǎo)師，我為秦真同學(xué)取得的成就感到自豪。她的成功不僅源于她自身的努力與天賦，也得益于中國(guó)藥科大學(xué)藥物化學(xué)專業(yè)提供的優(yōu)質(zhì)科研平臺(tái)與學(xué)術(shù)氛圍。我相信，秦真同學(xué)在未來的科研道路上將繼續(xù)發(fā)光發(fā)熱，為藥物化學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展做出更多貢獻(xiàn)。
02 作者說
作為中國(guó)藥科大學(xué)藥物化學(xué)專業(yè)的碩士畢業(yè)生，我非常榮幸這篇論文榮獲優(yōu)秀碩士學(xué)位論文獎(jiǎng)，不僅是對(duì)我三年科研工作的肯定，更是對(duì)我的導(dǎo)師李志裕教授悉心指導(dǎo)的致敬。
在這項(xiàng)研究中，我們以3期臨床藥物L(fēng)orecivivint為先導(dǎo)化合物，采用骨架躍遷策略發(fā)現(xiàn)了新型CLK2抑制劑LQ23，其在酶抑制活性和選擇性方面均顯著優(yōu)于Lorecivivint。同時(shí)其理化性質(zhì)和類藥性也得到了顯著改善，水溶性提高了約60倍，細(xì)胞毒性顯著降低。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，LQ23顯示出較高的軟骨暴露的同時(shí)也表現(xiàn)出良好的安全性。在大鼠骨關(guān)節(jié)炎模型中，LQ23能夠誘導(dǎo)軟骨再生，降低軟骨降解酶的表達(dá)，恢復(fù)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)完整性。總的來說，LQ23在治療骨關(guān)節(jié)炎方面表現(xiàn)出巨大潛力，為抗骨關(guān)節(jié)炎藥物的開發(fā)提供了新的思路和研究基礎(chǔ)。
這項(xiàng)研究的完成以及碩士三年獲得的各項(xiàng)成果與榮譽(yù)離不開我的導(dǎo)師李志裕教授的悉心指導(dǎo)。在此，我要向李老師表達(dá)最真摯的感謝。同時(shí)，我也感謝中國(guó)藥科大學(xué)提供的優(yōu)質(zhì)科研平臺(tái)與學(xué)術(shù)氛圍，使我能夠在藥物化學(xué)領(lǐng)域不斷成長(zhǎng)未來，我將繼續(xù)致力于藥物相關(guān)研究，為推動(dòng)新藥研發(fā)和疾病治療貢獻(xiàn)自己的力量。
03 碩士論文簡(jiǎn)介
CLK2（Cdc-like kinase 2）是一種核內(nèi)雙特異性激酶，參與酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸殘基的磷酸化，并通過磷酸化SR蛋白調(diào)節(jié)pre-mRNA的可變剪接，影響基因表達(dá)。研究表明，CLK2在骨關(guān)節(jié)炎和腫瘤中具有重要作用。基于CLK2的重要性，國(guó)內(nèi)外研究機(jī)構(gòu)開發(fā)了多種CLK2抑制劑，其中5個(gè)候選藥物已進(jìn)入臨床階段。3期臨床藥物L(fēng)orecivivint是一種CLK2和DYRK1A雙重抑制劑，通過調(diào)控Wnt信號(hào)通路表現(xiàn)出良好的安全性和有效性，顯示出CLK2作為骨關(guān)節(jié)炎治療靶點(diǎn)的巨大潛力。本研究以Lorecivivint為先導(dǎo)化合物，采用骨架躍遷策略設(shè)計(jì)并合成了33個(gè)新型CLK2抑制劑。其中，代表化合物L(fēng)Q23表現(xiàn)出顯著的優(yōu)越性：其對(duì)CLK2的酶抑制活性（IC50 = 1.4 nM）顯著優(yōu)于Lorecivivint（IC50 = 7.8 nM），且對(duì)CLK2的選擇性較CLK3提高了約6倍。此外，LQ23在Wnt報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)中表現(xiàn)出良好的抑制活性，理化性質(zhì)和類藥性顯著改善，水溶性提高了約60倍，細(xì)胞毒性顯著降低。分子對(duì)接研究表明，LQ23與CLK2蛋白的Glu244、Leu246、Lys193、Asn295殘基形成關(guān)鍵氫鍵作用，進(jìn)一步解釋了其高效性和選擇性。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，LQ23通過關(guān)節(jié)腔注射顯示出較高的軟骨暴露，藥物濃度是Lorecivivint的3倍，且?guī)缀鯖]有全身暴露，表現(xiàn)出良好的安全性。在大鼠骨關(guān)節(jié)炎模型中，LQ23能夠誘導(dǎo)軟骨再生，降低軟骨降解酶的表達(dá)，恢復(fù)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)完整性。這些結(jié)果表明，LQ23在治療骨關(guān)節(jié)炎方面具有顯著的潛力。本研究為開發(fā)新型CLK2抑制劑提供了新思路，進(jìn)一步驗(yàn)證了靶向Wnt通路的CLK2抑制劑在骨關(guān)節(jié)炎治療中的應(yīng)用前景。未來研究可進(jìn)一步優(yōu)化CLK2抑制劑的骨架結(jié)構(gòu)，探索更多與蛋白相互作用的官能團(tuán)，并深入研究LQ23的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性，推動(dòng)其臨床轉(zhuǎn)化。
學(xué)術(shù)成果
1. Qin, Z.; Qin, L.; Feng, X.; Li, Z.*; Bian, J.*, Development of cdc2-like kinase 2 inhibitors: Achievements and future directions. J Med Chem. 2021, 64: 13191-13211.
2. Qin, Z.; Dong, B.; Wang, R.; Huang, D.; Wang, J.*; Feng, X.; Bian, J.*; Li, Z.*, Preparing anti-sars-cov-2 agent eidd-2801 by a practical and scalable approach, and quick evaluation via machine learning. Acta Pharm Sin B. 2021, 11: 3678-3682.
3. Feng, X.; Qin, Z.; Cheng, X.; Liu, D.; Peng, Y.; Huang, H.*; Song, B.; Bian, J.; Li, Z.*, Copper(ii)-catalyzed tandem reaction: Synthesis of furo[3,2-c]coumarin derivatives and evaluation for photophysical properties. J Org Chem. 2021, 86: 12537-12548.
4. Wu, T.; Qin, Z.; Tian, Y.; Wang, J.; Xu, C.; Li, Z.*; Bian, J.*, Recent developments in the biology and medicinal chemistry of cdk9 inhibitors: An update. J Med Chem. 2020, 63: 13228-13257.