論文作者：霍青青，指導(dǎo)教師：劉東飛
所屬學(xué)院：藥學(xué)院，二級(jí)學(xué)科：藥劑學(xué)
01 導(dǎo)師說(shuō)
藥物與輔料經(jīng)過(guò)特定包載工藝制成微球、納米粒、脂質(zhì)體、膠束等微粒后，可有效調(diào)控藥物體內(nèi)吸收和分布，針對(duì)性的改善藥物體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特征，提高藥物療效并降低其副作用。高效包載和控釋是微粒制劑實(shí)現(xiàn)藥物體內(nèi)動(dòng)力學(xué)高效調(diào)控的先決條件，但該類(lèi)制劑一直飽受包載藥物種類(lèi)局限、載藥量低、釋放控制精準(zhǔn)度差等共性問(wèn)題的困擾，致使其臨床價(jià)值未能得到充分挖掘和彰顯。基礎(chǔ)研究是解決微粒制劑工程難題的總開(kāi)關(guān)，微粒制劑藥物包載及控釋瓶頸的突破，亟需系統(tǒng)闡明藥物與載體材料的跨尺度作用規(guī)律及機(jī)制，構(gòu)建調(diào)控藥物及載體材料空間分布的核心技術(shù)體系，從而形成微粒制備基礎(chǔ)理論框架。
在微粒制劑高效包載與可控釋放研究方面，本課題組以微粒制劑的高效制備為研究核心，初步形成包括分子和膠體跨界面?zhèn)髻|(zhì)規(guī)律與機(jī)制的基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題、多尺度研究方法和藥物動(dòng)力學(xué)調(diào)控目標(biāo)在內(nèi)的三位一體研究思路。聚焦納米尺度下藥物膠體顆粒與載體材料、油水界面的作用規(guī)律研究，形成基于界面作用的微粒制劑高效包載基礎(chǔ)理論框架，突破“相似相容”原理的限制，構(gòu)建超高載藥微粒制劑的核心技術(shù)體系，致力于微粒制劑的工程化研究。
02 作者說(shuō)
微粒制劑通過(guò)將藥物包載于相應(yīng)的載體材料中制成微小球狀體，通過(guò)調(diào)節(jié)藥物吸收和分布等體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)特性，從而提高藥物療效并降低其副作用。然而，藥物的有效包載多依賴(lài)于藥物和載體材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)及其分子間相互作用。由于待包載藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的多樣性，導(dǎo)致臨床廣泛應(yīng)用的載體材料難以滿(mǎn)足不同藥物的包載需求。
微球是指活性成分溶解或均勻分散在輔料（包括載體）中形成的微小球狀實(shí)體或類(lèi)球體（粒徑一般在1至250 μm之間），是微粒制劑的典型代表。微球制劑可在幾周或幾個(gè)月時(shí)間內(nèi)以一定速率釋放藥物以維持有效血藥濃度，既延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間、提高藥效，又大幅減少患者給藥次數(shù)，極大提升患者用藥的方便性、依從性，臨床優(yōu)勢(shì)明顯。然而，由于研發(fā)壁壘較高，微球制劑飽受藥物包載種類(lèi)局限、載藥量低、釋放調(diào)控精準(zhǔn)度差等問(wèn)題困擾，我國(guó)高性能載藥微球發(fā)展的核心技術(shù)仍然受到掣肘。
乳化法制備微球是目前已上市微球制備中應(yīng)用最廣泛的方法之一，該方法具有操作簡(jiǎn)單、能耗低、安全性高、易于工業(yè)放大等優(yōu)勢(shì)。盡管如此，乳化法制備微球同樣涉及多個(gè)過(guò)程變化，包括時(shí)間維度及空間維度的微球制備過(guò)程的變化。因此，對(duì)于制備過(guò)程的深入理解與精準(zhǔn)控制對(duì)于高質(zhì)量載藥微球的制備是至關(guān)重要的。只有在充分理解每個(gè)步驟的影響因素的基礎(chǔ)上，采取適當(dāng)?shù)目刂撇呗裕覀儾拍艽_保微球的質(zhì)量穩(wěn)定性和一致性。因此，制備過(guò)程中的關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行精準(zhǔn)測(cè)量和監(jiān)控，對(duì)于深化理解微球制備過(guò)程的變化與調(diào)控具有重要意義。
在過(guò)程認(rèn)識(shí)指導(dǎo)質(zhì)量設(shè)計(jì)總體思想的指導(dǎo)下，本團(tuán)隊(duì)對(duì)膠體顆粒表面修飾在抑制藥物跨界面擴(kuò)散中的作用規(guī)律及分子機(jī)制進(jìn)行了深入的探討與研究，初步建立了膠體表面結(jié)構(gòu)與藥物跨界面擴(kuò)散抑制和藥物包載效率之間的構(gòu)效關(guān)系。相關(guān)研究將從理論上加深對(duì)微球載藥機(jī)制的認(rèn)識(shí)，有效突破發(fā)達(dá)國(guó)家藥企對(duì)長(zhǎng)效緩釋微球技術(shù)的長(zhǎng)期壟斷，為我國(guó)改良型新藥的發(fā)展提供新思路。
03 博士論文簡(jiǎn)介
包載是指將藥物、營(yíng)養(yǎng)成分、香料及活細(xì)胞等組分封裝入載體材料的相關(guān)技術(shù)和工藝，在能量?jī)?chǔ)存、化學(xué)合成、組織工程、藥物遞送等方面均有廣泛應(yīng)用。藥物經(jīng)過(guò)包載處理后，可保護(hù)其生物活性免受外界環(huán)境破壞、延長(zhǎng)半衰期、提高生物利用度。乳化法是制備納米和微米藥物包載系統(tǒng)的一種常用技術(shù)手段，在乳化過(guò)程中，分散相被剪切為無(wú)數(shù)個(gè)納米/微米級(jí)小乳滴。隨著乳滴的形成，油水界面面積將被擴(kuò)大數(shù)個(gè)甚至數(shù)百個(gè)數(shù)量級(jí)。對(duì)于藥物包載而言，尤其是水溶性多肽蛋白類(lèi)藥物，界面面積的擴(kuò)大無(wú)疑促進(jìn)了單位時(shí)間內(nèi)藥物從分散相到連續(xù)相的跨界面擴(kuò)散，從而造成水溶性多肽蛋白類(lèi)藥物包封率差、載藥量低。
本課題利用兩親性高分子聚合物材料的界面吸附及自組裝特性，在油-水界面形成一層物理屏障或可有效阻塞藥物的跨界面擴(kuò)散。與藥物分子自身理化性質(zhì)相比，膠體顆粒表面電荷、親疏水等特性的變異性更為有限。因此，本課題選擇將藥物分子轉(zhuǎn)化為膠體顆粒，從膠體顆粒與油水界面作用規(guī)律的角度出發(fā)，聚焦兩親性聚合物在油水界面的吸附行為，探究自組裝界面膜在阻塞膠體顆粒跨界面擴(kuò)散中的作用及機(jī)制，對(duì)藥物膠體顆粒的跨界面擴(kuò)散進(jìn)行定量研究。
學(xué)術(shù)成果
聚焦微粒制劑高效包載這一主要問(wèn)題，以?xún)捎H性載體材料、納米尺度的膠體顆粒以及油水界面為主要研究對(duì)象，建立藥物跨界面擴(kuò)散實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)方法，結(jié)合分子動(dòng)力學(xué)模擬，從宏觀以及介觀角度探究膠體顆粒與油水界面互作用規(guī)律，歸納實(shí)現(xiàn)藥物跨界面阻塞作用的界面膜主要特征，形成基于界面膜作用的藥物高效包載主要理論體系，拓展現(xiàn)有微球包載技術(shù)的通用性，以期為促進(jìn)我國(guó)微球制劑行業(yè)長(zhǎng)足發(fā)展提供新的理論及技術(shù)支持。相關(guān)成果已發(fā)表在Angewandte Chemie International Edition、Advanced Functional Materials等國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊上。