論文作者：張秋月，指導(dǎo)教師：張連山、尤啟冬、王磊
所屬學(xué)院：藥學(xué)院，二級(jí)學(xué)科：藥物化學(xué)
01 導(dǎo)師說(shuō)
在人類與疾病的長(zhǎng)久博弈中，新藥研發(fā)始終是銳利武器。張秋月博士的博士論文立足前沿靶標(biāo)與技術(shù)—絲/蘇氨酸蛋白磷酸酶PP5和雙功能分子技術(shù)，直面靶向磷酸酶開發(fā)小分子藥物的難題和挑戰(zhàn)，以敏銳的洞察力和創(chuàng)新的思維，提出了一系列富有前瞻性和實(shí)踐意義的小分子開發(fā)方案。她結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助藥物開發(fā)、基于結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計(jì)等策略發(fā)現(xiàn)了全新的PP5小分子激活劑；基于前沿雙功能分子技術(shù)，設(shè)計(jì)嵌合體分子，精準(zhǔn)加速PP5對(duì)底物蛋白ASK1的去磷酸化過(guò)程，實(shí)現(xiàn)對(duì)胃癌細(xì)胞增殖的抑制，系列研究取得了優(yōu)秀的成果。在整個(gè)課題完成過(guò)程中，我注重培養(yǎng)學(xué)生的科研素養(yǎng)和對(duì)于學(xué)術(shù)的敏感性，引導(dǎo)學(xué)生打破常規(guī)思路，利用先進(jìn)的技術(shù)手段解決科學(xué)問(wèn)題。希望在未來(lái)的研究中，張秋月博士繼續(xù)保持這種創(chuàng)新和進(jìn)取的精神，期待她在未來(lái)的科研道路上取得更加輝煌的成就，為新藥研發(fā)領(lǐng)域的發(fā)展做出更大的貢獻(xiàn)。
立德樹人，是每一個(gè)教育工作者的天職。在張秋月博士的培養(yǎng)過(guò)程中，我始終秉承育人為本的理念，注重對(duì)其人格的塑造和能力的培養(yǎng)。科研是一個(gè)不斷思考、不斷探索、不斷總結(jié)的過(guò)程，我鼓勵(lì)學(xué)生大膽提出自己的想法，勇于探索未知領(lǐng)域，同時(shí)也注重培養(yǎng)學(xué)生的獨(dú)立思考能力、創(chuàng)新精神和團(tuán)隊(duì)協(xié)作意識(shí)。科學(xué)是一門嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶W(xué)科，我要求學(xué)生注重學(xué)術(shù)規(guī)范和道德倫理。張秋月博士的論文聚焦前沿科學(xué)問(wèn)題，選題新穎，富有挑戰(zhàn)性；融合當(dāng)下熱門PROTAC技術(shù)的設(shè)計(jì)理念，設(shè)計(jì)靶向蛋白磷酸化修飾的雙功能分子，并取得重大進(jìn)展，為調(diào)控蛋白磷酸化修飾提供全新的思路與方法；論文撰寫思路流暢，邏輯清晰。從中不難看出張秋月博士勇于創(chuàng)新的科學(xué)研究精神，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)闹螌W(xué)態(tài)度和開闊的學(xué)術(shù)視野。期待她能夠在未來(lái)的工作中保持對(duì)科研的熱情和嚴(yán)謹(jǐn)，不斷攀登學(xué)術(shù)高峰，為科研領(lǐng)域的發(fā)展做出更大的貢獻(xiàn)。
靶向蛋白磷酸酶的藥物開發(fā)一直是藥物研發(fā)人員難以逾越的高山，磷酸酶一度被認(rèn)為是“不可成藥靶點(diǎn)”。張秋月博士的論文課題扎根該方向，解決靶向蛋白磷酸酶PP5的小分子開發(fā)難題，首次提出基于PP5磷酸酶功能靶向蛋白去磷酸化的雙功能嵌合體分子設(shè)計(jì)策略，同時(shí)，為促進(jìn)該分子設(shè)計(jì)策略的發(fā)展，繼續(xù)靶向PP5進(jìn)行小分子激活劑發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化研究，為致病靶標(biāo)的磷酸化修飾精準(zhǔn)調(diào)控提供全新的思路。相關(guān)研究成果入選中國(guó)藥科大學(xué)2022年科研進(jìn)展代表性成果，體現(xiàn)了學(xué)生在科研領(lǐng)域的深厚積淀，也彰顯了其獨(dú)立思考和開拓創(chuàng)新的精神。在研究生的培養(yǎng)過(guò)程中，我注重對(duì)學(xué)生邏輯思維、凝練科學(xué)問(wèn)題能力以及對(duì)科學(xué)前沿敏銳嗅覺(jué)的培養(yǎng)。在未來(lái)的研究中，無(wú)論遇到多大的困難和挑戰(zhàn)，都希望張秋月博士能夠保持這種創(chuàng)新精神和探索欲望，不斷突破自我，創(chuàng)造出更多令人矚目的科研成果。你的潛力是無(wú)限的，只要持續(xù)努力，相信你一定能夠在科研領(lǐng)域取得更加輝煌的成就。
02 作者說(shuō)
保持熱愛(ài)，足抵科研路上千難萬(wàn)險(xiǎn)。我的學(xué)術(shù)之路始于對(duì)藥物研發(fā)的熱愛(ài)與對(duì)未知的探索。自本科進(jìn)入藥大學(xué)習(xí)，便在心中激起了藥物研發(fā)的熱情，深知這是一份偉大的事業(yè)，也熟知藥物化學(xué)研究是一條怎樣艱難的道路。幸得內(nèi)心的這一份熱愛(ài)，支撐我走過(guò)博士三年艱苦奮斗的時(shí)光，也驚喜發(fā)現(xiàn)一路上不止有崎嶇，也有綺麗風(fēng)景。我的博士論文題目是《基于共伴侶蛋白PP5 磷酸酶功能的分子設(shè)計(jì)策略研究》，這是一個(gè)充滿挑戰(zhàn)性的課題。在研究過(guò)程中，需要進(jìn)行大量的文獻(xiàn)調(diào)研，了解研究方向現(xiàn)有成果和不足，為自己的研究找到切入點(diǎn)，同時(shí)也需要多理解領(lǐng)域內(nèi)前人的研究思路和解決問(wèn)題的方法，并將其靈活運(yùn)用于自身課題所要解決的科學(xué)問(wèn)題上，制定研究計(jì)劃和方案。接下來(lái)，需要進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn)和數(shù)據(jù)分析，以驗(yàn)證自己的設(shè)想，這個(gè)過(guò)程充滿了不確定性，更需要根據(jù)這些變數(shù)及時(shí)調(diào)整方案和計(jì)劃，過(guò)程中我始終保持著耐心和毅力，不斷嘗試、調(diào)整和完善。
優(yōu)秀的導(dǎo)師與團(tuán)隊(duì)是科研航行的加速器。在我的求學(xué)生涯中，幸遇良師和“尤如一家”這一積極向上、互助友愛(ài)的團(tuán)隊(duì)，以及藥大提供的先進(jìn)科研平臺(tái)，感恩一路上的保駕護(hù)航，讓我順利到達(dá)博士研究階段的彼岸。相信有了這段航行的經(jīng)歷，在未來(lái)，不論遭遇多大的風(fēng)浪，我都能暢行到達(dá)終點(diǎn)。我的導(dǎo)師是我最堅(jiān)實(shí)的后盾，張連山教授在藥物研發(fā)領(lǐng)域的獨(dú)特見解、“研”無(wú)止境的精神，鼓舞著我不斷向前、挑戰(zhàn)科學(xué)難題；尤啟冬教授嚴(yán)謹(jǐn)細(xì)致的治學(xué)態(tài)度、精益求精的工匠精神，指引著我穩(wěn)扎穩(wěn)打走好每一步；王磊研究員博學(xué)的視野、創(chuàng)新的精神和積極樂(lè)觀的處世態(tài)度，激勵(lì)著我面對(duì)困難不膽怯、干就完了！組內(nèi)姜正羽研究員、郭小可副教授、徐曉莉副教授也是我一直學(xué)習(xí)的榜樣。
03 博士論文簡(jiǎn)介
絲/蘇氨酸蛋白磷酸酶PP5是HSP90分子伴侶系統(tǒng)中重要的共伴侶蛋白，參與調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白的成熟釋放以及細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)通路。其功能和表達(dá)的異常與多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如腫瘤、神經(jīng)退行性疾病等，是一個(gè)潛在的藥物開發(fā)靶標(biāo)。當(dāng)前，尚無(wú)特異性、高活性的PP5調(diào)控劑報(bào)道，因此，靶向PP5進(jìn)行分子設(shè)計(jì)策略研究，以發(fā)現(xiàn)高活性的小分子調(diào)控劑具有重要的研究?jī)r(jià)值。本論文旨在通過(guò)靶向PP5開展小分子調(diào)控劑設(shè)計(jì)策略研究，發(fā)現(xiàn)具有全新機(jī)制、高活性、高特異性的小分子調(diào)控劑，解決如何通過(guò)小分子高效激活PP5以及如何實(shí)現(xiàn)致病蛋白靶標(biāo)的磷酸化精準(zhǔn)調(diào)控科學(xué)問(wèn)題。
論文創(chuàng)新點(diǎn)：
（1）發(fā)現(xiàn)首個(gè)靶向ASK1去磷酸化調(diào)控的PP5募集嵌合體(PHORCs) DDO3711，解決ASK1過(guò)度磷酸化引起的胃癌細(xì)胞增殖的問(wèn)題，為ASK1相關(guān)的胃癌治療提供了全新的策略；
（2）證明PHORCs分子是一種有效去磷酸化靶標(biāo)蛋白的工具分子，為通過(guò)異雙功能分子策略實(shí)現(xiàn)靶蛋白磷酸化精準(zhǔn)調(diào)節(jié)提供重要證據(jù)和新思路與方法；
（3）發(fā)現(xiàn)全新、高活性PP5小分子變構(gòu)激活劑，解決了如何高效激活PP5的問(wèn)題，并為PP5生物功能的研究及其可藥性驗(yàn)證提供有效工具分子；
（4）首次提出PP5激活劑與HSP90抑制劑聯(lián)用策略，為當(dāng)前HSP90抑制劑臨床用藥過(guò)程中未解決的熱休克毒性問(wèn)題提出全新的解決方案。
學(xué)術(shù)成果
論文作者近年來(lái)主要圍繞蛋白成熟與翻譯后修飾的進(jìn)行化學(xué)干預(yù)，基于HSP90分子伴侶系統(tǒng)，進(jìn)行靶向蛋白磷酸化修飾的小分子發(fā)現(xiàn)與藥物設(shè)計(jì)工作，取得三項(xiàng)代表性成果。
代表性成果一：圍繞HSP90共伴侶蛋白PP5，提出并設(shè)計(jì)靶向底物致癌蛋白激酶的去磷酸化PHORC分子。研究報(bào)道了首個(gè)基于PP5的PHORC分子，通過(guò)拉近PP5與致癌激酶，實(shí)現(xiàn)加速惡性腫瘤中過(guò)度磷酸化的蛋白激酶的去磷酸化過(guò)程，恢復(fù)其功能正常化。相關(guān)研究以封面文章的形式發(fā)表于權(quán)威期刊J. Am. Chem. Soc.，系列文章發(fā)表于學(xué)科頂尖期刊J. Med. Chem.。該成果得到了PROTAC創(chuàng)始人CREWS教授的高度認(rèn)可，并被其多次引用評(píng)述；入選了中國(guó)藥科大學(xué)2022年科研進(jìn)展代表性成果。
代表性成果二：圍繞PP5，設(shè)計(jì)首個(gè)靶向PP5非TPR結(jié)構(gòu)域的小分子變構(gòu)激活劑，實(shí)現(xiàn)對(duì)PP5的選擇性、高效激活。研究發(fā)現(xiàn)了PP5全新的變構(gòu)位點(diǎn)，獲得了高活性、高特異性的首創(chuàng)性先導(dǎo)分子DDO-3733。同時(shí)，基于PP5負(fù)性調(diào)節(jié)熱休克轉(zhuǎn)錄因子HSF1的功能特點(diǎn)，創(chuàng)新性地將提出PP5激活劑與HSP90抑制劑聯(lián)用策略。利用DDO-3733對(duì)PP5-HSF1通路的調(diào)節(jié)作用，克服了HSP90抑制劑誘導(dǎo)的熱休克不良效應(yīng)。該研究展示了PP5非TPR依賴變構(gòu)激活劑設(shè)計(jì)的全新思路，克服經(jīng)典HSP90抑制劑毒副作用，更重要的是探索了PP5作為新靶標(biāo)的可行性。相關(guān)成果發(fā)表于學(xué)科頂尖期刊J. Med. Chem.上，被磷酸酶領(lǐng)域?qū)＜襇aja K?hn引用并評(píng)述。
代表性成果三：圍繞HSP90分子伴侶系統(tǒng)，設(shè)計(jì)了首個(gè)靶向HSP90非ATP位點(diǎn)的小分子，抑制HSP90-CDC37蛋白互作，實(shí)現(xiàn)蛋白激酶的選擇性調(diào)控。對(duì)團(tuán)隊(duì)前期的HSP90-CDC37 PPI苗頭小分子化合物進(jìn)行全面、深入的構(gòu)效關(guān)系研究，獲得了首個(gè)高活性HSP90-CDC37 PPI抑制劑DDO-5994，現(xiàn)已作為候選藥物已推進(jìn)至臨床前研究階段。該研究展示了HSP90非ATPase抑制劑設(shè)計(jì)全新思路，克服了經(jīng)典HSP90 ATPase抑制劑毒副作用，探索了HSP90-CDC37 PPI作為新靶標(biāo)的可行性。相關(guān)成果發(fā)表于學(xué)科頂尖期刊J. Med. Chem.和一流期刊Eur. J. Med. Chem.、Med. Res. Rev.、Antioxidants (Basel)、Future Med. Chem.上，被HSP90頂級(jí)專家Blagg多次引用。
主持省部級(jí)以上基金項(xiàng)目4項(xiàng)，包括國(guó)自然青年基金、江蘇省青年基金、江蘇省卓博計(jì)劃以及博士后科學(xué)基金；獲中央高校基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金資助。以第一/通訊作者發(fā)表領(lǐng)域內(nèi)高水平學(xué)術(shù)論文11篇，其中，發(fā)表權(quán)威期刊J. Am. Chem. Soc.封面文章 1篇，藥化學(xué)科頂尖期刊J. Med. Chem.共計(jì)4篇，學(xué)科一流期刊Eur. J. Med. Chem.、Med. Res. Rev.、Antioxidants (Basel)、Future Med. Chem.等共計(jì)6篇；IF值大于10分的文章2篇。作為主要發(fā)明人申請(qǐng)專利2項(xiàng)，已授權(quán)1項(xiàng)。