論文作者：王譯，指導教師：姜虎林
所屬學院：藥學院，二級學科：藥劑學
01 導師說
罕見病是一種由基因突變引起的疾病。雖然罕見病發(fā)病率低于0.1‰，但由于其病種種類多，且嚴重影響生活質(zhì)量，甚至危及生命，給患者、家庭與社會帶來巨大的負擔。然而，罕見病“孤兒藥”的研發(fā)顯著滯后，患者無法得到準確、有效的診斷與防治。因此，加強罕見病研究、創(chuàng)新治療技術(shù)具有重大的社會意義與科學價值。王譯博士論文研究聚焦罕見病的基因治療，搭建原位線粒體基因治療平臺，該研究不僅為罕見病的治療提供全新策略，也為罕見病的發(fā)病機制研究提供技術(shù)工具。
在中國藥科大學生活學習的這十個年頭里，王譯勇于奉獻，敢于擔當，曾擔任團支書，積極組織社會公益和主題支部活動，與支部共同進步，做有擔當?shù)乃幋髮W子；在博士研究期間，她始終牢記初心使命，堅持不懈深化理論武裝，不斷探尋罕見病防治策略，做有溫度的科學研究者；博士畢業(yè)后，她也堅定選擇繼續(xù)扎根科學研究一線，樹立“深耕科研、悉心育人”的志向和抱負，做有理想的新時代青年。
02 作者說
2013年到2024年，11年的時間說長不長，說短不短，它可能只是我生命中的八分之一，卻成為了一段最寶貴的時光。回想2013年，18歲，一個人，橫跨1600公里從貴陽來到南京，認識了這座城市，認識了藥大，11年，4015個日夜，在藥大從一個人變成一群人，最后成為一個家。我在漫長的求學路上寫下了我與藥大的故事。
本科階段，我也曾競選班級團支書，加入學生會，也曾組織“小背簍”暑期社會實踐團隊，也曾在藥企片劑車間實習、在醫(yī)藥投資公司見習。但是，在這看似多姿多彩的經(jīng)歷背后，我不停地問自己：你到底想要什么？故事的轉(zhuǎn)折發(fā)生在大三的一堂高分子材料課上，在一位風趣友善老師的介紹中，我第一次接觸到了基因治療的概念，這也激活了我想做科研的“啟動子”，而這位老師——姜虎林教授，也成為了我今后科研道路上的引路人。
如果說繽紛多彩的本科生活拓展了我人生的豐富度，那么雖艱辛但有目標的博士研究生生活則賦予了我人生的深度。面對罕見病治療的高難度以及課題組全新的研究方向，從質(zhì)粒基因的構(gòu)建到動物模型的搭建，一路上我們摸著石頭過河，不斷探尋，一年、兩年、甚至五年。這五年的時光是艱辛的，我想每一位曾實驗到凌晨三四點的同學們都想過為什么要如此，我也不止一次地這么拷問過自己。但當收到罕見病患者家屬求助的郵件時，我們終于明白了自己身上使命，有些挑戰(zhàn)我們必須迎難而上。
習近平總書記曾說過，青年人需要立大志、明大德、成大才、擔大任。盡管罕見病患病人數(shù)較少，但是任何人都不應(yīng)該被放棄，他們一樣有權(quán)利像普通人那樣肆意奔跑、恣意歡笑。正是帶著這份期許、這種愿望，我選擇博士畢業(yè)后延續(xù)博士論文研究內(nèi)容，繼續(xù)攻克罕見病研究難題。也許現(xiàn)階段的研究還不能改變什么，但今后我依然會帶著這份堅持，帶著精業(yè)濟群的使命，努力深耕科學之田，把論文寫到大地上、寫到市場上、寫到貨架上。
03 博士論文簡介
Leber遺傳性視神經(jīng)病變（Leber’s hereditary optic neuropathy，LHON）是一種由線粒體基因（Mitochondrial DNA，mtDNA）突變所導致的遺傳性眼部罕見病。目前唯一批準（歐洲藥品管理局）用于LHON治療的小分子藥物艾地苯醌（Idebenone，Ide）僅能繞過受損的線粒體復合物I直接進行電子傳遞從而緩解線粒體呼吸鏈的負擔，但該藥物并不能從根本上解決mtDNA突變所導致的問題。因此，LHON仍然是一種無法治愈且十分棘手的罕見病。基因治療通過將外源正常基因?qū)氚屑毎约m正或補償缺陷和異常基因引起的疾病，這無疑是 LHON等單基因罕見病的最佳治療手段。雖然在LHON基因治療中，病毒介導的異位表達已取得一定的進展，但是如何實現(xiàn)“一步到位，直擊要害”的原位線粒體基因治療仍然是該領(lǐng)域一個巨大的挑戰(zhàn)。同時，在LHON發(fā)生發(fā)展過程中，上升的活性氧自由基（Reactive oxygen species， ROS）和下降的線粒體膜電位（Mitochondrial membrane potential，MMP）等嚴峻的病理微環(huán)境使得LHON的治療變得更加困難。
基于此，我們設(shè)計構(gòu)建了一種病理微環(huán)境響應(yīng)型原位線粒體基因遞送載體TISUH。TISUH由三苯基膦（Triphenylphosphine，TPP）修飾的硫縮酮骨架結(jié)構(gòu)（TPP-SUH）和Ide修飾的硫縮酮骨架結(jié)構(gòu)（Ide-SUH）混合組成，并具有良好的體內(nèi)外原位線粒體基因轉(zhuǎn)染能力。最后，在魚藤酮（Rotenone，Rot）誘導的小鼠模型中，我們發(fā)現(xiàn)TISUH介導的基因治療通過功能蛋白ND4的持續(xù)表達和治療藥物Ide的釋放呈現(xiàn)出較好的體內(nèi)療效。本課題提出了一種新型的病理微環(huán)境響應(yīng)型原位線粒體基因遞送平臺，為難治性LHON以及其他mtDNA突變疾病提供了極具潛力的治療手段。
學術(shù)成果
王譯博士現(xiàn)就職于中國藥科大學藥學院藥劑系，2023年入選江蘇省卓越博士后計劃。長期致力于罕見病創(chuàng)新前沿治療技術(shù)的研發(fā)。面對罕見病無藥可治的臨床現(xiàn)狀，她迎難而上，始終聚焦線粒體基因靶向遞送的技術(shù)難題，開發(fā)了一系列具有自主知識產(chǎn)權(quán)的罕見病基因藥物遞送系統(tǒng)，助力罕見病的防治工作。她搭建的原位線粒體基因遞送平臺既豐富了線粒體疾病的治療方案，也為線粒體疾病細胞動物模型的構(gòu)建和線粒體分子生物學研究提供了強有力的研究工具，對疾病發(fā)病機制研究和筑牢線粒體疾病防治保障網(wǎng)具有極為重要的社會意義和臨床應(yīng)用價值。
近5年，主持及參與國家自然科學基金青年科學基金項目、重點國際（地區(qū)）合作研究項目、面上項目等科研項目9項，并作為主要參研人員完成高端制劑轉(zhuǎn)讓項目1項；以第一或通訊作者在Adv Mater，Sci Adv，Adv Funct Mater，J Control Release等期刊發(fā)表論文9篇，獲批授權(quán)專利2項；獲選2023年江蘇省優(yōu)秀博士學位論文，在罕見病基因藥物遞送領(lǐng)域已形成特色鮮明的研究體系。